Como os macrófagos residentes nos tecidos e o recetor EP2 podem moldar o envelhecimento

Envelhecer altera todos os órgãos do corpo, mas durante muito tempo os cientistas tiveram dificuldade em perceber porque é que tantos tecidos parecem degradar-se ao mesmo tempo.

Com a idade, o coração perde força, os músculos ficam menos potentes, a memória vai falhando e a inflamação crónica aumenta de forma gradual.

À superfície, estas mudanças parecem não ter ligação entre si, mas podem partilhar uma origem comum, enraizada no sistema imunitário.

Um novo estudo indica que um tipo específico de célula imunitária poderá ter um papel muito mais determinante no envelhecimento do que se supunha.

Em vez de se limitarem a reagir a lesões, estas células podem ajudar a definir a rapidez com que o organismo envelhece.

Fazem-no ao eliminar células imunitárias prejudiciais antes que estas consigam lesar tecido saudável.

Um sistema de limpeza que começa a falhar

O sistema imunitário depende de células especializadas chamadas macrófagos residentes nos tecidos.

Estas células, de vida longa, instalam-se em órgãos por todo o corpo e funcionam como equipas permanentes de manutenção.

Removem células mortas, células danificadas e outros detritos que, se se acumulassem, acabariam por desencadear inflamação.

O estudo foi liderado por Jessy Tan Yuting, na Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford.

A equipa de investigação concluiu que, com o avançar da idade, este mecanismo de limpeza se torna muito menos eficaz.

A limpeza constante é essencial

À medida que os macrófagos perdem eficiência, neutrófilos envelhecidos começam a acumular-se, em vez de serem removidos.

Embora, em condições normais, os neutrófilos sobrevivam pouco tempo, os seres humanos produzem mais de 100 mil milhões destas células por dia, o que torna indispensável uma limpeza contínua.

A equipa centrou-se num recetor chamado EP2. Este recetor responde à molécula de sinalização inflamatória prostaglandina E2, e a sua actividade aumenta em macrófagos residentes nos tecidos de indivíduos mais velhos.

Os investigadores verificaram que um sinal mais intenso através do EP2 suprime o metabolismo destas células e reduz a sua capacidade de engolir (fagocitar) neutrófilos envelhecidos.

As células envelhecidas começam a acumular-se

Quando esses neutrófilos envelhecidos permanecem nos tecidos, deixam de ser inofensivos.

Segundo os investigadores, passam a apresentar muitas características associadas à senescência celular.

Mostravam danos no ADN, resistiam à morte celular normal, produziam sinais inflamatórios e libertavam moléculas lesivas conhecidas como armadilhas extracelulares dos neutrófilos, ou NETs.

Em vez de ficarem “isolados”, os neutrófilos senescentes colocavam sob stress as células saudáveis vizinhas.

Imagens de tecido hepático de ratos mostraram que células do fígado próximas sofriam efeitos nocivos simplesmente por estarem perto destas células imunitárias envelhecidas.

O fígado destacou-se ainda como uma fonte importante de alterações imunitárias relacionadas com a idade em todo o organismo, sugerindo que problemas num órgão podem influenciar o envelhecimento noutros locais.

Restaurar as defesas naturais do organismo

Os investigadores testaram duas formas diferentes de reduzir a sinalização do EP2 em ratos idosos.

Uma estratégia recorreu a técnicas genéticas que removeram selectivamente o EP2 dos macrófagos residentes nos tecidos. A outra utilizou fármacos concebidos para bloquear o recetor.

Ambas as abordagens levaram a resultados notavelmente semelhantes.

Os macrófagos recuperaram a capacidade de remover com eficiência neutrófilos senescentes.

As mitocôndrias - estruturas que geram energia no interior das células - passaram a funcionar de forma mais semelhante à observada em animais jovens. O equilíbrio imunitário melhorou em vários órgãos.

Os efeitos foram muito além do próprio sistema imunitário.

Ratos mais velhos mantiveram uma função cardíaca mais saudável, acumularam menos gordura corporal, perderam menos massa muscular e apresentaram menor fragilidade.

Também tiveram melhor desempenho em testes cognitivos, e os marcadores de inflamação crónica diminuíram.

Evidência para além dos ratos

Para avaliar se o mesmo processo poderia ocorrer em pessoas, os investigadores analisaram conjuntos de dados já existentes de tecido humano do fígado e do coração.

As amostras humanas exibiram muitos dos padrões observados nos ratos.

Os tecidos mais envelhecidos continham níveis mais elevados de EP2 em macrófagos residentes nos tecidos, mais neutrófilos senescentes e menos interacções entre macrófagos e neutrófilos - interacções que, em condições normais, permitem remover células danificadas.

Estes resultados não provam que bloquear o EP2 atrase o envelhecimento em humanos, mas sugerem que a biologia subjacente é partilhada entre espécies.

Uma nova forma de pensar o envelhecimento

Durante décadas, o envelhecimento foi muitas vezes entendido como a acumulação gradual de danos inevitáveis. Este estudo aponta para uma explicação diferente.

Para além do simples desgaste passivo, o envelhecimento poderá também resultar da crescente incapacidade do organismo em eliminar células prejudiciais antes de estas começarem a danificar o tecido à sua volta.

Se o processo de limpeza puder ser restaurado, pelo menos alguns aspectos do envelhecimento poderão abrandar.

O trabalho sublinha ainda como os órgãos do corpo estão intimamente ligados.

Embora o envelhecimento afecte de maneiras distintas o cérebro, o coração, os músculos, o fígado e outros órgãos, uma falha no processo de limpeza celular do sistema imunitário pode ajudar a ligar estas alterações.

Os cientistas alertam que estas conclusões assentam, ainda, sobretudo em investigação com animais.

É necessária mais investigação

Será preciso muito mais trabalho antes de fármacos que bloqueiem o EP2 poderem ser testados como tratamentos para um envelhecimento saudável ou para doenças associadas à idade.

Mesmo assim, os resultados identificam os macrófagos residentes nos tecidos como coordenadores centrais do declínio associado ao envelhecimento, e não como meros espectadores.

Ao restaurar a capacidade destas células de remover neutrófilos senescentes, os investigadores conseguiram reverter muitos sinais de envelhecimento em ratos e preservar um funcionamento mais jovem em vários órgãos.

As conclusões sugerem que uma das defesas mais antigas do organismo contra a doença pode também tornar-se uma das defesas mais importantes contra o próprio envelhecimento.