Ozempic e Wegovy: medicamentos GLP-1 podem ajudar a prevenir a doença de Alzheimer

A hipótese de que um medicamento comum para perda de peso possa, ao mesmo tempo, proteger o cérebro pode parecer estranha à primeira vista. Ainda assim, é precisamente isso que os cientistas estão agora a investigar.

Fármacos como o Ozempic e o Wegovy já transformaram a forma como muitas pessoas lidam com a diabetes e a obesidade. A nova questão é saber se estes mesmos medicamentos também conseguem influenciar doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer.

Uma revisão recente trouxe este tema para o centro do debate. Os investigadores analisaram um vasto conjunto de estudos sobre agonistas do recetor GLP-1, a classe de medicamentos por detrás destes tratamentos.

O objetivo era direto: perceber se estes fármacos conseguem diminuir a acumulação de proteínas nocivas associadas à doença de Alzheimer.

“Esta nova revisão fornece uma das análises mais abrangentes até à data sobre como os medicamentos GLP-1 interagem com os mecanismos subjacentes da doença de Alzheimer”, afirmou o Dr. Simon Cork, autor principal do estudo, da Anglia Ruskin University School of Medicine.

A doença de Alzheimer afeta milhões

A doença de Alzheimer continua a atingir milhões de pessoas em todo o mundo. Os tratamentos atuais apenas aliviam sintomas durante um período limitado e não travam a progressão da doença.

Dois tipos de proteínas têm um papel central no processo. A beta-amiloide forma placas pegajosas fora das células cerebrais, enquanto a tau se acumula no interior das células, criando emaranhados.

Estas alterações podem começar anos antes de surgirem sinais de perda de memória. Há muito que os cientistas tentam reduzir ou impedir estas proteínas, mas os resultados, até agora, têm sido modestos.

Porque é que os medicamentos para a diabetes importam

O GLP-1 é uma hormona natural libertada após as refeições e ajuda a regular a glicemia e o apetite. A indústria farmacêutica desenvolveu versões com ação mais prolongada para tratar a diabetes e a obesidade.

Mais tarde, os investigadores identificaram recetores de GLP-1 no cérebro, com particular destaque no hipocampo, uma região crucial para a memória. Em estudos com animais, a remoção destes recetores prejudicou a capacidade de aprendizagem.

A partir daí, surgiu uma nova hipótese: estes medicamentos poderão interferir com a saúde cerebral e não apenas com o metabolismo.

Evidência robusta em laboratório

A revisão concentrou-se em 30 estudos laboratoriais e dois ensaios clínicos. A maioria dos resultados obtidos em laboratório apontou na mesma direção.

A liraglutida diminuiu a beta-amiloide na maior parte dos estudos e reduziu os níveis de tau de forma consistente. A dulaglutida também baixou estes marcadores e, em ratos, melhorou a memória.

A semaglutida gerou efeitos semelhantes em vários modelos. Já a exenatida apresentou resultados mistos, embora tendencialmente positivos.

No conjunto, os animais tratados mostraram menor acumulação de proteínas tóxicas. Este padrão é difícil de desvalorizar.

Nem todos os fármacos se comportaram do mesmo modo. A tirzepatida, um medicamento mais recente, revelou resultados mais fracos. Num estudo, não reduziu as proteínas nocivas na maioria das áreas cerebrais.

Em determinadas situações, a tirzepatida chegou mesmo a aumentar os níveis de placas em ratos machos. Este facto reforça a ideia de que medicamentos da mesma classe podem atuar de forma distinta e que cada um exige avaliação cuidadosa.

Diferenças entre sexos

Alguns trabalhos evidenciaram diferenças claras entre machos e fêmeas. Numa experiência, a semaglutida reduziu a amiloide apenas em ratos fêmeas. No caso da tirzepatida, os efeitos negativos surgiram sobretudo em machos.

Estas observações vão ao encontro de padrões mais amplos verificados nos resultados de perda de peso. As hormonas poderão influenciar a forma como estes medicamentos atuam. Estudos futuros poderão ter de analisar homens e mulheres em separado.

Os estudos em animais ajudam a levantar pistas, mas os dados em humanos são decisivos - e, até ao momento, são inconsistentes.

Num ensaio clínico, a liraglutida não reduziu os níveis de amiloide em doentes com Alzheimer. Em algumas regiões, esses níveis aumentaram ligeiramente. Ainda assim, a utilização de glicose pelo cérebro manteve-se estável, algo que normalmente diminui com a doença.

Outro ensaio avaliou a exenatida. Não houve alteração nos níveis de amiloide ou de tau no líquido cefalorraquidiano. Contudo, verificou-se uma redução de amiloide no interior de pequenas partículas celulares, o que pode refletir mudanças dentro das células do cérebro. O estudo terminou antecipadamente por problemas de financiamento.

Possíveis mecanismos no cérebro

Ensaios de grande dimensão mais recentes acrescentaram informação. A semaglutida oral não abrandou o declínio cognitivo nos doentes. No entanto, reduziu marcadores associados ao Alzheimer, incluindo tau e inflamação.

Em paralelo, estudos com grandes bases de dados identificaram um padrão: pessoas com diabetes que tomam estes medicamentos desenvolvem demência com menor frequência do que outras. Isto sugere um possível efeito protetor ao longo do tempo.

Mesmo assim, continua a haver debate sobre a forma exata como estes fármacos atuam no cérebro. Alguns poderão atravessar e entrar no tecido cerebral, enquanto outros poderão atuar de forma indireta.

Uma das vias envolve a BACE1, uma enzima que contribui para a produção de beta-amiloide. Os medicamentos GLP-1 parecem reduzir a atividade desta enzima. Outra via relaciona-se com a sinalização da insulina: o cérebro pode desenvolver resistência à insulina, o que afeta a regulação da tau. Melhorar este sistema poderá ajudar a limitar danos.

“O nosso estudo destaca várias vias biológicas através das quais os medicamentos GLP-1 podem influenciar a doença de Alzheimer, incluindo a redução da inflamação, a melhoria da sinalização da insulina no cérebro e a alteração de enzimas envolvidas na produção de beta-amiloide”, explicou o Dr. Cork.

Além disso, estes fármacos beneficiam o coração e os vasos sanguíneos. Uma circulação mais eficiente apoia o funcionamento cerebral ao longo do tempo. Também diminuem a inflamação em todo o organismo, o que poderá contribuir para proteger as células do cérebro.

Prevenção em vez de tratamento

Uma ideia-chave começa agora a ganhar força: estes medicamentos poderão ser mais eficazes antes de aparecerem sintomas de Alzheimer.

A doença desenvolve-se lentamente ao longo de muitos anos. Quando a perda de memória se manifesta, os danos já tendem a estar disseminados. Intervir mais cedo para reduzir a acumulação de proteínas poderá ter um impacto maior.

“Embora ainda faltem estudos em humanos que demonstrem um impacto no declínio cognitivo, a evidência atual aponta para que estes medicamentos tenham um efeito preventivo, e não em doentes com défice cognitivo estabelecido”, assinalou o Dr. Cork.

Limitações do estudo e investigação futura

Até agora, a evidência é encorajadora, mas tem limitações. Os estudos laboratoriais apoiam fortemente a hipótese de que os medicamentos GLP-1 reduzem proteínas nocivas. Já os estudos em humanos mostram alterações biológicas, mas não uma melhoria cognitiva clara.

São necessários ensaios maiores e com maior duração. E deverão concentrar-se em pessoas com risco elevado, não apenas em quem já tem diagnóstico.

“Com mais de três quartos dos estudos pré-clínicos a mostrarem reduções de beta-amiloide ou tau, e com sinais iniciais a emergirem em estudos com humanos, os medicamentos GLP-1 continuam a ser fortes candidatos para futuros ensaios de prevenção da doença de Alzheimer”, acrescentou o Dr. Cork.

“São agora necessários ensaios clínicos maiores, numa fase precoce, para determinar se estes sinais promissores se traduzem efetivamente em benefícios tangíveis para os doentes.”

Esta investigação ainda não apresenta uma cura. Porém, abre uma nova via. Estes medicamentos já existem e são usados por milhões de pessoas, o que os torna mais fáceis de estudar do que terapias experimentais totalmente novas.

A possibilidade de um fármaco para perda de peso também ajudar a proteger a memória acrescenta uma nova dimensão à investigação do cérebro. A próxima década dirá se esta ligação se confirma.