Novo ensaio com paricalcitol e vitamina D no cancro do pâncreas pode enfraquecer a barreira tumoral

O cancro do pâncreas tem uma das taxas de sobrevivência mais sombrias da medicina, e muitos doentes concluem que os medicamentos simplesmente não resultam. No entanto, numa placa de laboratório, a quimioterapia consegue destruir as células tumorais sem dificuldade. Um novo ensaio ajuda a explicar porque é que isso muda dentro do corpo - e aponta para um fármaco relacionado com a vitamina D que pode alterar esta equação.

O problema surge depois de os fármacos entrarem no organismo. Estes tumores constroem à sua volta uma parede espessa: uma carapaça densa de tecido e células que impede a entrada da quimioterapia e mantém o sistema imunitário à distância. A lógica desta abordagem é precisamente amolecer essa barreira.

Parede à volta do tumor

A maioria dos cancros cresce como um aglomerado de células malignas. Os tumores do pâncreas comportam-se de forma mais invulgar.

Em vez disso, envolvem-se numa estrutura espessa e fibrosa, criada em grande parte por fibroblastos - células que, em condições normais, produzem tecido conjuntivo por todo o corpo.

Num pâncreas saudável, estes fibroblastos mantêm-se relativamente inactivos. Quando o cancro se instala, passam para um estado activado e agressivo, depositando material muito compacto em torno do tumor.

Essa barreira estrangula a circulação local, pelo que a quimioterapia muitas vezes não consegue chegar ao cancro em quantidades úteis. As células imunitárias também ficam retidas do lado de fora.

Isto ajuda a explicar por que motivo a doença é tão letal: representa uma pequena fracção dos diagnósticos oncológicos, mas uma parcela muito maior das mortes por cancro. Além disso, a maioria dos casos é detectada tarde, quando o tumor já se disseminou e as opções terapêuticas são mais limitadas.

Vitamina D e cancro

O fármaco no centro deste trabalho chama-se paricalcitol. A sua acção passa por activar o receptor da vitamina D - um “interruptor” de controlo dentro das células que determina que genes são ligados e desligados.

Não se trata de um suplemento de vitamina D, mas sim de um medicamento derivado e desenvolvido a partir da vitamina D, utilizado há anos em doentes com doença renal.

A ligação entre vitamina D e cancro foi explorada no laboratório de Ronald M. Evans, professor de biologia molecular no Instituto Salk de Estudos Biológicos, em La Jolla, Califórnia.

Há vários anos, a sua equipa e outros grupos demonstraram, em modelos animais, que activar este interruptor conseguia acalmar os fibroblastos activados. A carapaça hostil do tumor transformava-se numa estrutura muito mais vulnerável.

Estudos anteriores em ratos reforçaram esta ideia de forma marcante. Um desses trabalhos concluiu que, ao combinar esta abordagem com quimioterapia, a sobrevivência aumentava face à quimioterapia isolada. A grande dúvida era se estes resultados se manteriam em doentes reais.

O que o ensaio avaliou

Para testar isso, investigadores do Instituto do Cancro Dana-Farber e do Instituto Salk conduziram um ensaio com 36 pessoas cujo cancro do pâncreas já tinha metastizado. Nenhuma tinha recebido tratamento previamente.

Todos receberam a combinação padrão de quimioterapia com dois fármacos usada nesta doença. Além disso, os doentes foram distribuídos por três grupos: um recebeu placebo, outro recebeu paricalcitol por via intravenosa e outro tomou paricalcitol em comprimidos. O objectivo principal era, acima de tudo, confirmar se a adição do medicamento era segura.

Em grande medida, foi. A associação foi bem tolerada, embora a formulação oral tenha levantado um problema.

Quase metade dos doentes que tomaram paricalcitol por via oral desenvolveu demasiado cálcio no sangue (hipercalcemia) e teve de reduzir a dose. Trabalhos anteriores já tinham sugerido a necessidade deste equilíbrio.

Leitura das biópsias

A segurança era apenas parte da história. A equipa quis também perceber o que se alterava no interior dos tumores. Para isso, recolheu amostras de tecido antes do início do tratamento e novamente durante a terapêutica, comparando depois os dois momentos.

A alteração foi nítida. Nos doentes que receberam paricalcitol, os fibroblastos activados diminuíram. As células responsáveis pela construção da parede protectora começaram a desaparecer, e a estrutura defensiva tornou-se menos densa - exactamente a mudança antecipada pelos estudos em animais.

Em paralelo, surgiu outro sinal relevante. As principais células do sistema imunitário responsáveis por destruir tumores aproximaram-se, posicionando-se mesmo ao lado das células cancerígenas.

Em tumores pancreáticos não tratados, estas células costumam ficar bloqueadas do lado de fora da barreira. Até este ensaio, não havia demonstração, em humanos, de que afrouxar essa parede lhes permitia entrar.

Quem respondeu melhor

Mesmo com um grupo pequeno, os sinais clínicos também foram animadores. Entre os doentes que receberam paricalcitol, pouco mais de 40% teve uma redução do tumor considerada significativa. No grupo placebo, menos de um em cada dez apresentou essa resposta.

Com o passar do tempo, a diferença tornou-se ainda mais evidente. Um ano após o início do tratamento, cinco doentes em paricalcitol continuavam sem sinais de progressão do cancro. No grupo placebo, ninguém atingiu esse patamar.

Um pormenor destacou-se pela utilidade potencial. Os doentes cujas células tumorais tinham níveis mais elevados do receptor da vitamina D tendiam a responder melhor e a viver mais tempo.

Isto sugere que o próprio receptor poderá vir a servir para prever quem mais beneficiará, embora aqui os números ainda sejam reduzidos.

O que pode mudar

Durante anos, a carapaça densa em torno dos tumores pancreáticos foi encarada como um obstáculo quase impossível.

Este ensaio fornece a primeira evidência sólida, em pessoas, de que activar o receptor da vitamina D pode ajudar a combater o cancro ao amolecer essa carapaça, reduzir as células que a constroem e permitir que tanto a quimioterapia como o sistema imunitário alcancem mais profundamente o tumor.

Kimberly J. Perez, investigadora no Instituto do Cancro Dana-Farber e co-responsável pelo estudo, descreveu estes resultados como a confirmação, em doentes, do que o laboratório vinha a indicar há muito.

Na sua perspectiva, os dados funcionam como um roteiro para estudos que, no futuro, poderão remodelar a forma como esta doença é tratada.

A estratégia não ataca directamente as células cancerígenas. Em vez disso, altera o “terreno” de que o cancro depende. O passo seguinte passa por testar se o receptor da vitamina D consegue, de forma fiável, identificar os doentes com maior probabilidade de beneficiar.

Num cancro com tão poucas opções eficazes, uma maneira de fazer com que os medicamentos existentes tenham mais impacto pode abrir uma porta que tem permanecido fechada durante muito tempo.