Células maduras da córnea conseguem voltar a ser células estaminais

Investigadores descobriram que células antigas e totalmente maduras da córnea conseguem regressar a um estado de célula estaminal. Mesmo depois de destruída toda a reserva de células estaminais do olho, estas células reconstruíram o stock necessário à manutenção do tecido.

Células que praticamente tinham deixado de se dividir conseguiram inverter o seu destino celular e mantiveram o tecido saudável até ao fim da vida do animal.

A córnea é a cúpula transparente na parte anterior do olho, e a perda das suas células estaminais pode tirar a visão.

O facto de existir um mecanismo de reparação que o corpo pode acionar por si próprio abre a possibilidade de, um dia, alguns casos de cegueira poderem ser revertidos sem recorrer a um transplante de um dador.

A córnea reconstrói-se a si própria

A transparência da córnea depende de uma pequena força de trabalho discreta. As suas células estaminais límbicas estão instaladas num anel estreito na periferia, na zona chamada limbo.

As células-filhas deslocam-se da margem para o interior, substituindo as células da superfície à medida que estas se desgastam.

Uma equipa liderada pela professora Ruby Shalom-Feuerstein, bióloga de células estaminais no Technion–Israel Institute of Technology (Technion), quis perceber o que acontece quando essa força de trabalho desaparece.

Em ratinhos, os investigadores removeram todo o anel de células estaminais, mantendo intacto o “leito” de tecido circundante. Aproveitando a transparência da córnea, acompanharam o processo de reparação ao longo do tempo.

A córnea voltou a crescer. Ao rastrearem células individuais, concluíram que as novas células estaminais não eram sobreviventes que tinham escapado ao bisturi; eram células corneanas maduras comuns que tinham feito o caminho inverso.

Os biólogos chamam a este fenómeno dediferenciação: um processo em que uma célula especializada regride e volta a comportar-se como célula estaminal.

Uma transformação notável

A mudança foi praticamente total.

Em cerca de 40 dias, as células revertidas tornaram-se quase indistinguíveis das células estaminais nativas da córnea, partilhando mais de 99 por cento da atividade genética. Já as células corneanas normais partilham apenas 85 a 90 por cento.

Além disso, funcionaram como as verdadeiras: produziram novas células de superfície e mantiveram a córnea transparente durante 6 meses.

Este desfecho contrariou uma ideia antiga. Presumia-se que a perda de células estaminais de um tecido era irreversível, culminando em cicatrização e doença - e que a reparação séria, por isso, exigia geralmente transplantes de células vindas de outros locais.

“Ficámos surpreendidos ao descobrir que a córnea consegue regenerar-se mesmo após a destruição de todas as suas células estaminais”, afirmou Shalom-Feuerstein.

As células mais antigas voltaram a dar resposta

A reversão de células para um estado estaminal não era uma novidade. Trabalhos anteriores já tinham observado células comprometidas em tecidos de renovação rápida a fazerem essa transição.

Um estudo influente mostrou que células diferenciadas das vias respiratórias se tornavam células estaminais estáveis e funcionais depois de as células estaminais residentes serem removidas.

O que permanecia incerto era até onde ia essa capacidade. Nesses tecidos, as células que revertiam eram jovens, com apenas alguns dias, pelo que não se sabia se células verdadeiramente antigas teriam o mesmo potencial.

A córnea permitiu testar essa hipótese. Como a distância de uma célula corneana em relação à margem acompanha a sua idade, a equipa conseguiu identificar as células mais antigas do olho.

Tratava-se de células maduras no centro, que passaram cerca de quatro meses a deslocar-se para o interior e que praticamente já tinham “reformado” no que toca à divisão celular. Ainda assim, até estas células envelhecidas conseguiram recuperar.

Quando foram colocadas num limbo corneano previamente esvaziado, reativaram os seus programas de célula estaminal, reconstruíram tanto a reserva silenciosa como o conjunto ativo de trabalho, e mantiveram a córnea transparente durante quase um ano.

Um gatilho vindo de células imunitárias

Tinha de existir um sinal a desencadear a mudança. A equipa seguiu esse rasto até aos macrófagos, células do sistema imunitário que acorrem a lesões para remover detritos e bactérias.

Estes macrófagos inundaram a margem desprovida de células estaminais em um ou dois dias, e reduzir a sua quantidade em cerca de três quartos deixou as células estaminais, em grande medida, incapazes de regressar.

O papel dos macrófagos não se limitou à limpeza. À medida que se acumulavam, libertavam moléculas sinalizadoras.

Duas delas - um factor de crescimento chamado IGF1 e um mensageiro imunitário chamado CCL2 - foram responsáveis por grande parte do impulso que empurrou as células maduras de volta para um estado estaminal.

Quando este par foi bloqueado, a reparação ficou estagnada; ao reintroduzi-las, o processo foi restabelecido.

A reversão tem limites

Apesar do potencial, a reversão mostrou limites claros. Só funcionou quando o leito de tecido que aloja as células estaminais atravessou a lesão sem ser danificado, e manteve-se dentro da “família” de células da própria córnea.

Quando, em vez disso, células da conjuntiva - a membrana que cobre o branco do olho - avançaram para repovoar a periferia da córnea, não conseguiram transformar-se em células estaminais corneanas.

A superfície tornou-se turva e encheu-se de vasos sanguíneos, a assinatura típica da cegueira causada pela perda de células estaminais.

O olho não é caso único. Na pele, os investigadores descobriram que as células estaminais responsáveis pela cor do cabelo podem alternar entre estados estaminais e não estaminais à medida que o ambiente à sua volta muda.

Isto sugere que esta flexibilidade celular pode fazer parte da manutenção normal dos tecidos, e não apenas de uma resposta de emergência a uma lesão.

Um caminho para restaurar a visão

Ainda não está estabelecido se as córneas humanas conseguem fazer o mesmo. As experiências foram quase todas feitas em ratinhos, e a equipa não conseguiu testar diretamente a reversão em células corneanas humanas.

Ao trabalharem com tecido humano doado, observaram que as mesmas moléculas libertadas por macrófagos ajudaram células estaminais humanas cultivadas a manter a sua identidade - um indício de que a via biológica pode ser semelhante.

As implicações são mais evidentes para pessoas que perderam as células estaminais da córnea devido a queimaduras, infeções ou doença. Nestes casos, a visão já desapareceu ou está a deteriorar-se.

O estudo indica que uma célula madura - mesmo uma muito antiga - pode reverter para uma célula estaminal plenamente funcional e manter-se assim para toda a vida, desde que o tecido circundante e as células imunitárias forneçam os sinais adequados.

O que continua por esclarecer é como desencadear este processo quando se deseja e se outros órgãos escondem a mesma capacidade regenerativa.

“O próximo desafio é aprender a controlá-lo e a utilizá-lo na medicina regenerativa”, disse Shalom-Feuerstein.