Novo estudo sugere que a metformina atua no cérebro na diabetes tipo 2

A metformina é receitada a pessoas com diabetes tipo 2 há mais de 60 anos para ajudar a controlar a glicémia, mas o modo exato como atua nunca ficou totalmente esclarecido. Um novo estudo aponta para uma ação direta no cérebro, o que poderá abrir caminho a abordagens terapêuticas diferentes.

O trabalho, conduzido por investigadores do Baylor College of Medicine (Estados Unidos), descreve uma via cerebral através da qual o fármaco parece atuar, para além dos efeitos já conhecidos noutros processos biológicos do organismo.

"É amplamente aceite que a metformina reduz a glicose no sangue sobretudo ao diminuir a produção de glicose no fígado", afirma Makoto Fukuda, fisiopatologista no Baylor. "Outros estudos concluíram que atua através do intestino."

"Olhámos para o cérebro, uma vez que é amplamente reconhecido como um regulador-chave do metabolismo da glicose em todo o corpo. Investigámos se, e de que forma, o cérebro contribui para os efeitos antidiabéticos da metformina."

Um novo mecanismo da metformina no cérebro

Trabalhos anteriores de alguns dos mesmos autores já tinham identificado, no cérebro, uma proteína chamada Rap1, associada a alterações no metabolismo da glicose - em particular numa região denominada hipotálamo ventromedial (VMH).

No novo estudo, experiências em ratos mostraram que a metformina chega ao VMH e que, aí, ajuda a contrariar a diabetes tipo 2 ao essencialmente desligar a Rap1.

Rap1 e o hipotálamo ventromedial (VMH)

Quando os investigadores criaram ratos sem Rap1, a metformina deixou de ter qualquer efeito numa condição semelhante à diabetes - apesar de outros medicamentos continuarem a ter impacto. Para a equipa, isto constitui uma evidência forte de que a metformina atua no cérebro através de um mecanismo distinto do de outros fármacos.

Neurónios SF1: as células envolvidas

Os autores conseguiram ainda analisar com detalhe quais os neurónios cuja atividade era alterada pela metformina. Mais à frente, isto poderá permitir tratamentos mais específicos, direcionados diretamente a esses neurónios.

"Também investigámos que células no VMH estavam envolvidas em mediar os efeitos da metformina", diz Fukuda.

"Descobrimos que os neurónios SF1 são ativados quando a metformina é introduzida no cérebro, o que sugere que estão diretamente envolvidos na ação do medicamento."

O que isto pode significar para tratamentos futuros

A metformina é considerada segura, tem um efeito duradouro e é relativamente acessível. Ajuda a controlar os sintomas da diabetes tipo 2 ao reduzir a glicose produzida pelo fígado e ao aumentar a eficiência com que o corpo utiliza a insulina.

Com estes dados, a ideia é que o fármaco muito provavelmente atua também através do cérebro, para além do fígado e do intestino. Ainda será necessário demonstrá-lo em estudos com humanos; no entanto, se tal se confirmar, poderá ser possível encontrar formas de potenciar os seus efeitos e torná-la mais potente.

Esta linha de investigação liga-se também a outros estudos que sugerem que o mesmo medicamento pode abrandar o envelhecimento cerebral e melhorar a longevidade. Com um entendimento mais sólido do seu mecanismo de ação, a metformina poderá vir a ser aplicada, no futuro, a um leque mais alargado de finalidades.

"Esta descoberta muda a forma como pensamos sobre a metformina", afirma Fukuda. "Não está apenas a atuar no fígado ou no intestino; está também a atuar no cérebro."

"Descobrimos que, enquanto o fígado e os intestinos precisam de concentrações elevadas do fármaco para responder, o cérebro reage a níveis muito mais baixos."

A investigação foi publicada na Science Advances.