Partes do ADN que durante décadas foram descartadas como inactivas e sem utilidade podem, afinal, ser aproveitadas para combater certos tipos de cancros do sangue resistentes a fármacos, segundo revela uma investigação recente.
Conhecidas como ADN “lixo”, estas sequências não codificam proteínas e, por isso, foram historicamente consideradas irrelevantes para os processos biológicos. No entanto, os cientistas perceberam entretanto que as regiões não codificantes do genoma são mais importantes do que se pensava, desempenhando funções cruciais na regulação génica.
O que é o ADN “lixo” e os elementos transponíveis (TE)
Um tipo de ADN não codificante particularmente relevante é o elemento transponível (TE): sequências capazes de se recortar de uma zona do genoma e de se inserir noutra.
Uma equipa internacional liderada por investigadores do King’s College London (KCL) identificou agora que alguns cancros do sangue, notoriamente persistentes, conseguem “acordar” estes TE como parte dos mecanismos que fazem as células cancerígenas desregularem-se - e que esta mesma actividade poderá, potencialmente, ser explorada como alvo para travar os tumores.
Os resultados ainda precisam de ser confirmados com mais estudos, uma vez que derivam de experiências com células cultivadas em laboratório. Ainda assim, abrir um novo percurso terapêutico para atacar cancros do sangue poderá traduzir-se em tratamentos dirigidos a tumores que apresentem mutações específicas.
“Esta descoberta oferece nova esperança a doentes com cancros difíceis de tratar, ao usar fármacos existentes de uma forma totalmente nova, transformando o que antes era considerado ADN inútil num alvo poderoso para o tratamento”, afirma o biólogo Chi Wai Eric So, do KCL.
Como as mutações em ASXL1 e EXH2 reacendem o ADN “lixo”
O trabalho centra-se em dois cancros do sangue: a síndrome mielodisplásica e a leucemia linfocítica crónica. Mutações comuns nestas doenças danificam os genes ASXL1 e EXH2, perturbando a produção de proteínas e levando a um crescimento celular descontrolado. A partir daí, desencadeia-se uma cascata de instabilidade.
O que torna estes casos especialmente difíceis de atacar é o facto de os genes mutados deixarem de produzir proteínas que as terapêuticas oncológicas convencionais normalmente visariam.
Com modelos de cancro em ratinho e células de cancro humanas, os investigadores observaram mais um efeito em cadeia do dano em ASXL1 e EXH2: o ADN “lixo” reactivado passa a duplicar-se e a propagar-se, inserindo as suas sequências por todo o ADN das células cancerígenas.
Bloqueadores de PARP como vulnerabilidade terapêutica
Este comportamento sem travões coloca as células tumorais sob stress. Para resistir a essa pressão e continuar a proliferar, o cancro passa a depender de proteínas de reparação poly (ADP-ribose) polymerase - ou, de forma abreviada, PARPs. Os fármacos que suprimem as PARPs demonstraram ser eficazes a eliminar os dois cancros do sangue testados. Além disso, as células saudáveis foram, na maioria, poupadas.
“Este estudo prepara o terreno para uma abordagem nova e mais abrangente de criar letalidade sintética em cancros humanos”, escrevem os investigadores no artigo publicado.
A equipa considera que as conclusões poderão também aplicar-se a outros tipos de cancro, até porque os bloqueadores de PARP já são utilizados contra outras formas de doença oncológica, embora os mecanismos exactos envolvidos sejam diferentes.
Um papel inesperado dos TE no genoma humano
Este é mais um exemplo de actividade “escondida” dos TE, anteriormente classificados como pouco importantes. Estudos recentes têm mostrado que estas regiões de ADN - que constituem uma grande porção do genoma - ajudam a regular as defesas do organismo, apoiam o cérebro na forma como lida com o medo e podem até proteger espécies contra o cruzamento entre si.
“Elementos transponíveis que representam quase metade do genoma humano, mas que historicamente são vistos como sequências antigas de lixo, têm sido descritos nos últimos anos como reactivados na promoção do desenvolvimento de doenças e em múltiplos processos celulares, incluindo expressão génica, danos no ADN e respostas imunitárias”, escrevem os investigadores.
A investigação foi publicada na revista Blood.
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