Injeções para perda de peso: lanifibranor direcionado a recetores GLP-1 e GIP na Helmholtz Munique

As injeções para perda de peso que hoje chegam a milhões de pessoas atuam à superfície das células. Uma molécula liga-se a um recetor, o recetor desencadeia um sinal e o fármaco nunca chega a entrar na célula.

Uma equipa na Alemanha decidiu observar esses mesmos recetores de outra forma e reparou em algo que tinha passado despercebido.

A ligação a um recetor não serve apenas para disparar um sinal: também pode levar a que o fármaco seja “puxado” para o interior da célula.

Um segundo passageiro

Esta ideia nasceu num laboratório liderado pelo Professor Timo D. Müller, diretor do Instituto para a Diabetes e a Obesidade da Helmholtz Munique. O seu grupo investiga de que forma o corpo gere o combustível.

As injeções mais conhecidas do público baseiam-se em hormonas incretinas. São mensageiros libertados pelo intestino após uma refeição, que reduzem o apetite e ajudam a estabilizar a glicemia.

Duas delas, GLP-1 e GIP, fazem grande parte desse trabalho. A equipa de Müller quis acrescentar a esta combinação um segundo fármaco, mais potente.

Esse fármaco ativa uma família de proteínas reguladoras que contribuem para controlar a forma como o organismo queima gordura e processa o açúcar.

O problema é que estes mecanismos de controlo existem em quase todos os tecidos; ativá-los por todo o corpo pode provocar efeitos nocivos nos locais errados.

Num estudo anterior, o grupo já tinha demonstrado uma forma de contornar isto, permitindo que uma hormona intestinal transportasse o fármaco apenas para onde ele deve atuar.

Direcionar as células certas

Para criar a nova molécula, os investigadores ligaram diretamente o lanifibranor - um fármaco em ensaios para doença do fígado gordo - a um composto incretínico. Descreveram a arquitetura como uma “etiqueta de endereço com carga”.

A extremidade incretínica fixa-se aos recetores de GLP-1 ou de GIP na superfície de determinados tipos de células. Quando isso acontece, a célula parece internalizar o “pacote” completo, libertando o segundo fármaco para atuar no interior.

Como a ação fica limitada aos locais onde esses recetores existem, a equipa recorreu a uma fração da dose habitual: quase 7,000 vezes menos do que seria necessário com versões isoladas. Assim, fica muito menos fármaco a circular livremente no organismo.

Melhor do que os fármacos atuais

Em ratos tornados mais pesados por uma dieta rica, o composto híbrido superou as alternativas comparadas. Induziu maior perda de peso, diminuiu mais a ingestão alimentar e baixou a glicemia de forma mais marcada do que a semaglutida.

O híbrido também ultrapassou um fármaco duplo que imita simultaneamente GLP-1 e GIP - reproduzindo a abordagem de duas hormonas que já tinha batido a semaglutida num ensaio em humanos.

Mesmo face a esse adversário mais exigente, continuou a mostrar vantagem. A perda adicional de peso não se deveu a um aumento do gasto energético nem a maior atividade dos animais.

A diferença foi simples: comeram menos e continuaram a perder peso enquanto os fármacos de comparação estabilizavam.

Um benefício além do peso

Houve um resultado que se destacou por ir além do que os medicamentos anteriores conseguiam. A equipa quis perceber se o híbrido melhorava a glicemia apenas por reduzir a gordura corporal ou se trazia um efeito adicional próprio.

Para isso, fizeram um teste rigoroso. Um grupo recebeu o híbrido e outro recebeu o fármaco de duas hormonas, com a alimentação racionada até ambos os grupos terem exatamente o mesmo peso.

Mesmo com pesos idênticos, os níveis de açúcar no sangue não foram iguais.

Os ratos tratados com o híbrido continuaram a lidar melhor com a glucose e apresentaram valores de açúcar em jejum mais baixos do que os “gémeos” com peso igualado.

Isto aponta para um aumento real da sensibilidade à insulina, e não apenas para um efeito secundário da perda de peso. No fígado, o híbrido também reduziu a inflamação que está por trás de grande parte dos danos associados à obesidade.

Contornar os efeitos indesejados

Quando administrado sozinho, esse fármaco está associado a efeitos adversos importantes. Num ensaio em humanos para doença hepática, o lanifibranor trouxe benefícios ao órgão, mas os doentes ficaram mais pesados e com acumulação de líquidos no corpo.

Na versão direcionada, nada disso aconteceu. Não se observou aumento adicional de peso, nem anemia, nem retenção de líquidos, nem danos renais.

Ou seja, evitou-se o conjunto de problemas que o lanifibranor tende a causar quando é administrado sem um alvo.

Os corações destes animais também funcionaram melhor, com maior débito e menos inchaço associado à obesidade.

Uma formulação padrão promove o aumento de peso em parte por estimular a formação de novas células de gordura, e esta abordagem evitou completamente esse passo.

Prova de que se mantém direcionado

Para confirmar que a molécula dependia mesmo desses recetores, a equipa recorreu a ratos criados sem eles.

Nesses animais, o híbrido quase não teve efeito: não houve perda de peso nem redução da glicemia.

Também fizeram o teste inverso. Ao bloquearem um dos controlos celulares que o fármaco foi concebido para ativar, o benefício na glicemia desapareceu, mas a perda de peso manteve-se.

Ratos magros e saudáveis deram ainda mais segurança. O híbrido não alterou nem o peso nem o açúcar no sangue.

Isto sugere que só atua onde existe um problema, sem empurrar corpos saudáveis para valores abaixo do normal.

Próximos passos

O que este trabalho deixa demonstrado é direto: uma única molécula pode transportar um fármaco potente para o interior apenas das células que o devem receber.

Em ratos, esta estratégia supera os principais tratamentos para a obesidade, ao mesmo tempo que evita os efeitos secundários que o composto costuma provocar. Além disso, trouxe ganhos na glicemia que foram para lá da simples perda de peso.

Nos animais, surgiram benefícios que os medicamentos atuais contra a obesidade não têm mostrado de forma consistente.

O método de entrega funciona como uma ferramenta reutilizável, permitindo enviar outros fármacos para outros tipos de células pelo mesmo princípio.

Por agora, o trabalho fica limitado a ratos, e transformar uma molécula de laboratório num medicamento real exigirá anos e parceiros com forte financiamento.

Ainda assim, oferece aos developers de fármacos uma nova forma de encaminhar medicamentos já existentes para as células onde ajudam, evitando aquelas em que podem causar dano.