CRISPR ressuscita o gene uricase de há mais de 20 milhões de anos para combater a gota

A dor provocada pela gota acompanha-nos há, pelo menos, milénios, mas uma equipa de cientistas recuou muito mais no tempo - mais de 20 milhões de anos - para recuperar um gene que poderá vir a ajudar no tratamento desta doença e de outras relacionadas.

Hiperuricemia, ácido úrico e as consequências no organismo

Quando o sangue contém ácido úrico em excesso, esse composto pode cristalizar nas articulações e nos rins. A partir daí, surgem episódios de gota e podem aparecer outras complicações, incluindo doença renal e lesões no fígado. Esta acumulação anormal é conhecida como hiperuricemia.

O gene uricase perdido e porque desapareceu na evolução

Um gene chamado uricase poderia ser parte da solução, porque codifica uma enzima capaz de baixar os níveis de ácido úrico. O problema é que os nossos antepassados humanos perderam esse gene há milhões de anos - e foi precisamente isso que levou os biólogos Lais Balico e Eric Gaucher, da Georgia State University (EUA), a questionarem se seria possível recuperá-lo.

"Sem uricase, os humanos ficam vulneráveis", afirma Gaucher. "Queríamos ver o que aconteceria se reactivássemos o gene danificado."

De acordo com a investigação, pressões evolutivas foram eliminando o gene uricase em várias linhagens de primatas entre 20 e 29 milhões de anos atrás. A explicação mais aceite é que, nessa época, ter mais ácido úrico poderia ser vantajoso: ajudaria a transformar o açúcar da fruta em gordura, uma reserva útil para ultrapassar períodos de escassez alimentar.

Nesse contexto, manter a uricase teria menos benefício, porque a enzima reduziria o ácido úrico. Hoje, porém, longos intervalos sem comida já não são um desafio tão comum, e o que antes poderia ajudar passou a prejudicar o corpo.

CRISPR, testes em fígado humano e o potencial para tratar a gota

Para reconstruírem uma versão antiga do gene uricase, Gaucher e Balico recorreram ao CRISPR, uma técnica de edição genética. O desenho do gene foi feito com base nas versões funcionais que ainda existem noutros mamíferos e com modelos computacionais que estimam como o gene se poderá ter alterado ao longo do tempo.

Em seguida, a equipa testou o gene em células hepáticas humanas modificadas em laboratório. Nessas condições, as células produziram uricase com sucesso. O efeito foi o pretendido: observou-se uma redução do ácido úrico e também dos depósitos de gordura associados ao açúcar da fruta. Resultados igualmente positivos apareceram quando a experiência foi repetida em modelos mais complexos, usando esferoides hepáticos 3D.

"Ao reactivar a uricase em células do fígado humano, baixámos o ácido úrico e impedimos as células de transformarem o excesso de frutose em triglicéridos - as gorduras que se acumulam no fígado", explica Gaucher.

Segundo os autores, ainda falta demonstrar estes efeitos em animais. Mesmo assim, há um dado encorajador: nos testes, a enzima uricase acabou por se localizar em pequenos compartimentos celulares chamados peroxissomas, o que sugere que está a chegar aos locais correctos dentro da célula.

As possíveis vantagens deste tipo de abordagem podem ir muito além da gota. Níveis elevados de ácido úrico também já foram associados a diferentes formas de doença cardiovascular e a hipertensão arterial, além de cálculos renais.

"A hiperuricemia é uma condição perigosa", diz Gaucher. "Ao baixar o ácido úrico, poderíamos potencialmente prevenir várias doenças ao mesmo tempo."

Ainda assim, será necessária muita investigação para perceber como tornar novamente funcional e segura a actividade deste gene uricase em humanos - e se uma alteração deste tipo pode ser feita sem perturbar outros processos biológicos essenciais.

Estima-se que cerca de 1 em cada 5 pessoas nos EUA tenha hiperuricemia, e a alimentação pode influenciar o problema - por exemplo, carne vermelha e álcool não ajudam. Embora existam tratamentos, nem sempre funcionam para todos e, por vezes, trazem efeitos secundários indesejados.

"A nossa abordagem de edição do genoma pode permitir que os doentes vivam sem gota e potencialmente prevenir a doença do fígado gordo", afirma Gaucher.

O estudo foi publicado na Scientific Reports.